巨睾丸

1巨睾丸症状描述

  巨睾丸是脆性X染色体即脆性X综合征(fragile X
syndrome,FXS)的症状,是一种不完全外显的X染色体连锁显性遗传性疾病。因患者X染色体的短臂Xq27.3带有一脆性断裂点而得名。FXS是一种家族性智力障碍疾病,临床以智力低下、特殊面容、巨睾症、大耳、语言和行为异常为其典型表现。1991年,科学家第一次发现脆性x染色体综合征,它是一种仅次于唐氏综合症的遗传性疾病,是由一不寻常的突变导致的一系列疾病中的一种。

3巨睾丸症状诊断/鉴别

  脆性X染色体的临床表现多种多样,性格,心理及精神方面的改变也不完全相同,况且有的患者其临床症状并不十分典型,单靠临床表现很难做出诊断,实验室检查不仅为及早明确诊断提供了可靠的依据,还可以进行携带者的诊断和产前诊断,以及家系调查和群体普查。以细胞学技术检测X脆性位点是一种形态学的检测方法,但准确性和敏感性不是很高,基因检测虽然是诊断FXS的主要手段,但是基因检测不能完全替代染色体检测,因为随着研究的深入,发现脆性X染色体不仅只是与脆性部位FRAXA有关,而且与原来认为是普通脆性部位的FRAXE也相关,近来又发现
FRAXF部位似乎也与脆性X染色体有关,而目前只能检测与FRAXA相关的FMR-Ⅰ基因的突变,所以只进行基因检测容易漏诊。DNA印迹技术可以检测出前突变,嵌合体,全突变以及大片段的缺失,但对较小片段的前突变和缺失则效果较差,PCR则适合于检测重复数小的前突变,但不能检测甲基化。血液检查可以检测出脆性X染色体综合征的患者和携带者。

  巨睾丸的鉴别方法如下:

  与其他伴有智力低下、特殊面容的遗传性疾病相鉴别,主要依靠实验室检查鉴别诊断。

  (1)先天愚型或称Down综合征或21-3体病:本病外貌显示表情呆滞、跟距宽、眼裂小、两眼裂外侧上斜、鼻梁低平、腭弓高、口半张、舌常伸于口外、流涎多。除面容外,手指短、小指内弯、双侧通贯手(即手掌心中的横形纹不分岔而直通连)等。常伴有先天性心脏病、体格及智能发育迟缓。

  (2)猫叫综合征:为体细胞内第5号常染色体短臂部分缺失所引起。婴幼儿期哭声似猫叫,特殊面容为头小、脸圆、眼距宽、外眼角下斜、塌鼻梁、耳位低、小下颌,还有通贯手,生长发育迟缓,智力低下严重。

  (3)粘多糖病:为粘多糖代谢障碍的一组遗传病,具有丑陋面容,头颅大而呈舟形,前额和两侧颞部突出,颞部发际边缘低,发密粗而直、浓眉、宽眼距、鼻梁低、鼻孔大略上翻、唇厚、张口、舌体大常伸出口外、齿楔形而间距大、颈短、下颌小,角膜混浊从而影响视力,智力迟滞呈渐进性。

  (4)海洋性贫血:常染色体遗传病。由于骨髓增生髓腔增宽,面颊骨及颅骨增大,逐渐出现典型的面容,头大、额骨隆起、颧骨高出、鼻梁低平、两服距增宽、面部表情呆滞,生长发育迟缓,智力退化。

  (5)呆小病:其特殊外貌为头大、前囟大而囟门闭合较晚、出牙延迟、牙小而稀,因皮下组织有黏液性水肿面部呈水肿样、鼻梁低、眼距宽、眼裂窄、眼睑肿、唇厚、舌大且厚、常伸出口外、流涎、表情呆滞、毛发枯黄而稀疏、皮肤粗糙发干。由于生长发育迟缓故动作笨拙,智力低下。

  (6)脑积水:面容有特殊表现,小儿头不能直立,前额向前突出,眼球向下转,上部眼巩膜暴露,呈太阳落山的样子,头皮静脉粗而暴起,前囟扩大而饱满,颅缝裂开,眼球有震颤或斜视,视力减退或消失,头骨与面骨发育不成比例,显出头大而面小,由于脑皮质受压变薄而导致智力低下。

  (7)头小畸形:乃指其头围小于同年龄同性别的平均值,2岁时头围在42厘米以下。前囟小而近于关闭,面部发育正常而前额及二颞骨向上倾斜,枕部平坦,头颅部显得更小而顶部尖,脑发育受限而导致智力低下。

4巨睾丸症状检查

  脆性X染色体的表现形式之一就是巨睾丸。在巨睾丸诊断确定之后,应设法查明病因。在病史中应询问有无家族史、出生及生长发育情况、有无脑炎、脑膜炎、脑外伤等病史。查体中有无神经系统体征、全身性疾病等。然后选择有关检查,如头颅磁共振(MRI)、CT、血糖、血钙、脑脊液检查等,以进一步查明病因。

  巨睾丸的检查方法如下:

  1.细胞学检测

  (1)脆性X染色体检查:脆性X染色体的检查对于了解脆性部位的表达频率以及脆性部位处染色体的结构非常重要,是确认最初先证者的基本手段。但本方法的检出率较低,一般只有50%左右。由于在X染色体上还存在别的与智力低下无关的脆性部位(如FRQXD等),所以即使检出脆性X位点的存在也不能确诊为FXS患者或携带者。因此,该检查只能作为初筛试验,不能用作确诊的工具。

  (2)染色体核型分析:为46,Xq27最常见。

  (3)荧光原位杂交技术检查:对于疑为FMR-Ⅰ基因大片段缺失的患者可作FISH检测。以荧光标记的探针,对经过秋水仙素等处理,处于中期分裂象的细胞染色体进行原位杂交,正常染色体有荧光显示,而相应部位有缺失的染色体则无荧光显示。

  以细胞学技术检测X脆性位点是一种形态学的检测方法,但准确性和敏感性不是很高。

  2.基因检测

  (1)
DNA印迹技术:可以检测出前突变、嵌合体、全突变以及大片段的缺失,但对较小片段的前突变和缺失则效果较差,PCR则适合于检测重复数小的前突变,但不能检测甲基化。

  (2)聚合酶链反应(PCR)技术:选用合适的引物,对患者的FMR-Ⅰ基因片段进行PCR扩增,扩增产物经变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分离后直接观察结果,可准确判断CGG的重复数。此法用于发现重复数小的前突变以及观察普通群体中的(CGG)n分布,由此确定正常和前突变之间CGG重复数的分界。该方法简便,适于普查,缺点是CGG重复次数多的全突变顺序中含有大量GC碱基,PCR反应有一定难度。PCR技术无法检出甲基化,故也不能检出嵌合型。约200重复左右的脆性X染色体综合征(约70%).对于更长的需要用southern来检测.

  (3)由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。根据对脆性部位DNA序列的了解,现已可用RFLP连锁分析、DNA杂交分析、PCR扩增等方法来检出致病基因。

  基因检测虽然是诊断FXS的主要手段,但是基因检测不能完全替代染色体检测,因为随着研究的深入,发现脆性X染色体不仅只是与脆性部位FRAXA有关,而且与原来认为是普通脆性部位的FRAXE也相关,近来又发现FRAXF部位似乎也与脆性X染色体有关,而目前只能检测与FRAXA相关的FMR-Ⅰ基因的突变,所以只进行基因检测容易漏诊。

  3.蛋白质检测
由于FMRP在正常人几乎每种组织和细胞中均有表达,而在FXS的患者中却不表达或异常表达,因此用抗FMRP单克隆抗体作免疫组化或免疫荧光技术可以检测该蛋白质的存在。早期人们仅对可疑者的血涂片采用此法作检测,近来采用羊水中的胎儿脱落细胞观察是否存在FMRP作为诊断FXS产前诊断的指标。

  4.睾丸活组织检查:精细管中精子的发生程度低下,但能正常生殖。

  5.常规做B超、心电图、脑电图等检查,可发现大睾丸、脑电图异常波型等。

5巨睾丸治疗/预防

  巨睾丸为X连锁显性遗传性病,无有效治疗方法。本病征对生命无危害。因为脆性X染色体是一种新认识到的疾病,长远的结果仍未清楚。有脆性X前突变的个体通常不出现临床症状,但是全突变男性伴有精神发育迟滞往往需要中度
到全面帮助。此外,由于交流障碍、行为问题以及社交技能差,他们往往不能独立生活。寿命一般不受到影响。全突变女性长期面对的最主要问题是精神问题,在轻
度认知损害基础上合并的害羞和社会焦虑会明显干扰她们的独立性。因为携带有部分基因变异的女性绝经期开始较早,从而增加了骨质疏松症发生的危险性。

  (1)学龄前个性化的治疗计划:

  能帮助患儿达到他们的最大潜能。大多患儿可以从医学和特殊教育者团队治疗中获得帮助。这个团队的成员可能包括语音训练师、生理治疗师、职业病治疗师、特殊教育者、心理治疗师以及儿科医生等。接受常规儿科护理,包括免疫接种。另外,眼疾、外表异常、浆液性耳炎、二尖瓣脱垂、癫痫发作和巨睾丸症等问题应在检查过程中评估。眼部疾病包括斜视、近视、脱垂、眼球震颤,最常见的是斜视。如果这种情况发生,折射镜矫正可防止发展成为弱视。涉及矫形外科的问题与相关组织异常有关,包括扁平足、脊柱侧弯、关节松弛等,一般极少需要进行外科治疗。腹股沟疝是相关组织松弛的表现。反复中耳感染需要抗生素治疗,如果这种情况持续,需抽取分泌物和放置引流管,也要进行听力检查。如果有心脏杂音或喀喇声,需要进行超声心动图检查。发现有二尖瓣脱垂需考虑预防性使用抗生素。癫痫,最常见部分发作或全身-阵挛型发作,在约20%发病男性中出现,他们普遍对抗癫痫药反应良好。EEG只能提示是否存在癫痫的可能。大睾丸症可能在青春期前出现,应该让父母认识到这一情况不需要治疗或不会引起任何症状,包括性早熟。一些患儿可以通过改善其行为特征的药物治疗获得帮助,以便能更好的学习。常用的药物是抗抑郁药、刺激性药物(如利他林,用以提高兴奋性)以及抗躁狂药(用以治疗行为和情绪障碍)。

  对全突变脆性X染色体的男孩采取的干预措施应针对各种认知、交流和行为损害,可以采用结构化学习环境和行为管理措施治疗多动和刻板行为。视觉文字提示和重复的逐字阅读方法有助于患儿加工新的、程序性信息和视觉-运动协调。计算机学习对促进视觉学习和注意力方面有帮助。此外,这些儿童可从服从简短指令的语言疗法中得益。“塑形”技术(渐进学习法)能很好地帮助他们学习日常生活技能。另外还可从社会技能训练中获益。如果ADHD成为问题,使用精神振奋剂可得到改善。患脆性X染色体女性的教育需要根据认知损害的程度和类型。使用与全突变男性类似的方法对那些有精神发育迟滞表现的女性同样有效。生长发育正常,但有学习困难的女性需要适当的针对非言语性学习障碍的特殊教育服务。个别辅导和精神药物对治疗相关的精神心理障碍有用。她们也可以从社会技能训练中获益。

  (2)药物治疗:

  临床上使用叶酸治疗本病,鉴于叶酸能通过二氢叶酸还原酶使脱氧胸苷-磷酸增加。给予0.5mg/(kg.d),可使多动、孤独、注意力涣散、不协调运动等有改善,对智力障碍无效。在叶酸治疗好转的过程中,如果应用叶酸代谢阻抑剂时,可使症状恶化,停止应用阻抑剂后再度改善。有研究报道认为叶酸治疗对改善脆性X染色体综合征行为和智力有一定帮助,但国内外研究对叶酸治疗的疗效评价不同,也有研究者认为叶酸治疗的疗效不太理想。
叶酸治疗的根据是发现叶酸能阻止染色体上出现脆性X的改变,但是这种治疗方法是否有效仍存在争论,大部分研究未能证明叶酸对行为和认知有确定的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好,但副作用大。其它有用可乐定(clonidine)、心得安者,据称可减轻多动症。

  预防巨睾丸的方法:

  因为FMRⅠ基因作为脆性X染色体发病基础得到证实,建立了一种特异性更高和成本较低的血液检验(寻找脆性X的DNA试验),可以在全突变和前突变者血液中探测出CGG三核苷酸重复序列的扩张率,这种检查方法可用于产前诊断,专家建议把这一方法用于所有不明原因精神发育迟滞患者。1995年建立了检测FMRP及探查全突变个体血液抗体的方法,这使得筛查脆性X染色体新生儿成为可能。

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